為什麼新發明的藥會這麼貴

虎嗅網2018-07-10 09:48:07


電影裡講的故事和我從事的領域息息相關,朋友圈裡也一直有朋友在傳播這個故事的方方面面,我也從另一個角度分享一些看法。本文參考過吳軍博士得到專欄中《硅谷方法學》的一些觀點和數據。


這部影片源自一個真實的故事——“陸勇代購印度仿製藥”,這個事件的細節大家都可以在網上搜到。


隨著《我不是藥神》的大熱刷屏,大藥廠在某種程度上成了背鍋俠。然而今天新葯的研發有多難,可能不是每個人都瞭解到的。先看下面這張照片:



圖片來自知乎


照片裡列舉的數據是國際頂級製藥集團羅氏所給出的。1.0瑞士法郎=1.01美元,中間的問號是12年。每一類新葯的研發其實都存在“1010”現象,即需要耗費(大於)10億美元的資金和超過10年的時間。從致病因子的發現到最終藥物的上市,這中間有幾百到幾千名科學家的共同努力。劇中的“格列寧”——其實是抗癌藥“格列衛”,從分子研究到最後成功研製並上市,更是經歷了大約半個世紀的時間。可見研發一款有效的藥物是多麼艱難。


新葯的研發為什麼會如此難?


從19世紀末開始,現代醫學所取得的成就就已經遠大於過去幾千年之和。那些對所有人治療效果都很明顯的廣譜藥物(如,感冒通/感冒靈等),今時今日已經很難發現了。


如今發明的新葯,特別是抗癌藥(影片中的“格列衛”也是這種藥),這類藥一般都是靶向藥。這種有靶向的藥都是有特定適用範圍的,它的毒性、療效和不同人的個體特徵(主要是致癌的基因突變特徵)相關性就非常大。一類藥可能對大部分人是有效的,但是對其他得了同樣癌症的人來講效果卻可能很一般,甚至還有毒副作用。因此,一種新葯在少量病人身上使用後有療效,並不等於對大多數人都有療效。


所以,每一類新葯為了確保它的安全和有效性,從最開始的理論研究、分子實驗,到動物試驗,再到後來的臨床一期、二期和三期,都需要經歷無數次的論證、對比、調整和試驗。


每一步所面臨的情況和難度都不同。比如在臨床一期,一般只要藥物無明顯毒副作用就可以通過。但到了臨床二期,通常要求起碼有幾百名的志願者參與,並且會被分成兩個組——對照組和試驗組,然後實行雙盲實驗,各自分別使用新葯和安慰劑。如果他/她們的病情通過統計分析發現確實具有明顯的區別,並且使用新葯的那一組效果更好,藥物的有效性能夠得到一定程度的證明,那麼二期臨床試驗就通過了,可以進行第三期的試驗。


臨床三期的試驗中,為了說明藥物的適用性和一定程度的廣泛有效性,試驗樣本量會進一步提升至少一個數量級,比如至少達到幾千的水平。另外還會要求病人的來源地具有廣泛的地域分佈性(這裡一般不要求達到全球分佈性),比如至少要覆蓋全國範圍內的主要人口區域,而不能只是在廣州或者深圳一個地方進行測試。一般來說二期臨床通過了,它本身還可能帶有一定的隨機性,由於今天的藥物只對部分人有效,擴大了範圍是否依然獲得統計意義上的有效性,這就是個挑戰了。


另外,二期臨床的危險性基本上都是比三期要大的,所以參加二期臨床試驗的很多患者其實都是在現有條件下沒救的。也是因為這個緣故,他們/她們的症狀都很明顯,反過來效果也容易顯現。但是到了三期,各種規模擴大了,取得同樣的效果就難了。


整個試驗過程中,只要有一個環節不能通過,那麼前面的所有努力就基本需要推倒重來了。


而且,畢竟是未經過廣泛驗證的新葯,一旦出現醫療事故,社會責任重大,賠償金額也非常高,藥廠和政府機構(指FDA和CFDA)同樣都不敢輕易給新葯放行。


所以到最後真正能夠通過臨床三期驗證,並獲得FDA/CFDA認證的藥極為罕見。常常是上萬個新葯中,最後只有不到5個能夠通過重重關卡,拿到FDA認證,並最終上市(如下圖)



一萬個新葯,15年時間,只有5個藥最終拿到FDA認證


有時能通過FDA二期臨床試驗,卻通不過第三期還有一個原因,就是新葯的開發者在二期臨床試驗階段做了過多適應當地患者的調整。很多時候二期臨床也不是一次就能通過的,研製藥的人如果看到效果不好,會調整藥的成分,包括一些非藥效,但是能幫助藥物吸收的成分。這樣可能經過幾次調整,就通過了FDA二期,但是藥的成分被過分優化,以至於缺乏普遍意義了。


新葯的價格為什麼會如此高?


這中間的投入是巨大的。上面也說到了,一類新葯從一開始最重要的研究成果發表算起,到最終上市,通常需要10年~20年的研發時間,投入10億美元~20億美元的研究經費。而且前面有至少一半的時間都是在進行動物試驗。


在這個過程中,藥廠為了保護好這些來之不易的知識產權,往往都會開始進行專利申請,到了臨床試驗階段,大部分專利就都已經申請完畢了。然而專利的保護期其實很有限,等到新葯真的很幸運地上市了,平均也只剩下7年的專利期。專利期過了,其它公司也可以生產了。所以,藥廠必須在7年時間裡把這10億美元~20億美元掙回來,否則就無法繼續投入新葯的研究,這也就是新葯很貴的一個原因。


格列衛研究了近半個世紀,中間投入了成千上萬的科學工作者。而它的真正受眾是發生了“費城染色體”現象的慢性粒細胞性白血病患者:




9號染色體和22號染色體長臂發生易位,形成費城染色體(上圖最右邊的一條小染色體)。當染色體易位發生時,ABL就會與22號染色體上的基因BCR融合成一個新基因BCR-ABL。這個融合基因會導致ABL所擁有的酪氨酸蛋白激酶過度活化,從而引起細胞失控性增殖,從而導致慢性粒細胞性白血病。


但是這個類型的白血病其實是一種較為罕見的疾病,屬四大成人白血病的其中一種。在美國,每年得病的人數約為5000人,僅佔所有癌症的0.3%。可見,這種藥物的市場潛力其實也很低,盈利空間極窄。類似的例子其實還有很多,所以這種藥物賣很貴其實也是比較無奈的。


有什麼辦法可以降低藥物研發的艱難之路嗎?


能怎麼辦呢?最大的一個問題在於是否有辦法能夠降低前期研發的成本


目前有三種做法:


第一種:對於那些通過了FDA二期,卻沒有通過三期的藥品,以前是直接廢掉的。今天醫生們和生物信息學科學家合作,試圖找到使用這批藥有效的特定適用人群,這樣這些藥就成為了針對某些特定人群的藥品。大約花1億美元,就可以救回一種廢藥,目前醫學界普遍認為這是降低新葯成本的可行之路。


第二種:新葯如此貴,但是生命更可貴,難道除了代購印度神藥之外還能有其它辦法嗎?據說美國有,但執行起來不知道是否容易。醫藥公司也並不絕情,對於特殊的病人,又沒有支付能力的,它們其實有一個特殊的通道可以申請打折的正版藥。比如輝瑞公司降膽固醇的特效藥立普妥(Lipitor),在美國正版藥一年的花銷是3600美元左右,如果你真的吃不起,又沒有醫療保險,可以申請輝瑞的特價,一年是720美元。


但是,這些醫藥公司有一個原則——有困難找我,我可以幫你解決,但是你一定不能用盜版。


第三種:在研發的源頭就結合基因組學、生物信息學和大數據技術,對分子藥物的設計進行充分模擬和分析,試圖通過這些技術和數據,在本質上縮短整個藥物的研發週期和成本。目前基因數據確實越來越不缺了,但實際上完整並且準確的表型數據,甚至更重要的臨床醫學數據(包括影像、代謝等)其實還遠遠沒有和DNA分子數據關聯起來。短期來看,這依然會是一個比較有挑戰的事情,這兩類數據基本上是立事之本。


還有其它辦法嗎?我也不知道了,歡迎讀者朋友們分享看法。


小結


其實,我覺得大家都希望這些重要的救命藥能夠很容易地被大眾獲取、使用。藥廠在研發新葯的過程中投入確實巨大,如果不能獲得相應的利潤,那麼就不會有人再持續進行投入。久而久之,反過來對整個人類社會也是有害的(中國軟件行業的發展也是這樣的一個反面例子)


但救命藥太貴,對於社會其實也是有害的,就像我們華大股份的CEO尹燁所說的那樣:“一項技術的最大失敗,不是沒做出來,而是做出來了,但老百姓用不上、用不起......定價越來越高,離普通百姓越來越遠,越來越沒關係,精準醫學變成只有權貴才能享受的精英醫學,從而使生命變得不平等。”


那怎麼辦呢?也許政府可以發揮更大的作用,就像尹總所說的那樣:


“我們應該做的,是實現核心技術自主可控,工具規模化製造,普及精準檢測,積累大數據,提升研發成功率。從財稅政策上大量補貼研發費用,利用中國的人口基數積極談判控費。這樣做,可以避免讓精準醫學成為精英醫學。”


*文章為作者獨立觀點,不代表虎嗅網立場


 虎Cares 


這麼大的太陽,每天上班還要生一堆悶氣

誰不需要一個「職場保命利器」

懟天懟地懟到戲精昏過去

穿上這件「職場內心戲系列T恤」

老闆想批評你都得三思而後行

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TAGS:格列衛臨床試驗階段精準醫學新葯